אדום אש כתב: ↑20 דצמבר 2020, 17:27
סקרין שוטס בבקשה
איך מפתחים חיסון ב-11 חודשים? התשובה היא קודם כל הרבה כסף
מאת אסף רונאל
פורסם ב - 16/12/2020 05:55
פחות משנה מגילוי נגיף הקורונה, תהליך פיתוח חיסון שלוקח בדרך כלל שנים התקצר לזמן שיא. החל בפיתוח זריז, דרך קיצור ביורוקרטיה ועד דילוג על אתגרים כמו גיוס מתנדבים וכסף - מומחים מסבירים כיצד פותחו החיסונים, מבלי לוותר על שלבי בטיחות או להתפשר על יעילותם
היכולת לחסן בני אדם בריאים בפני מחלה היא ההישג הראשון של מה שהפך להיות הרפואה המודרנית - עם חיסון האבעבועות השחורות שפיתח אדוארד גנר בשנת 1796. מאז, חיסונים מנעו מוות ומחלה של מיליארדי בני אדם. גם היום, החיסונים לנגיף הקורונה מציעים לאנושות מוצא ברור ראשון מהמגפה שגבתה את חייהם של יותר מ-1.6 מיליון בני אדם, ושיבשה את אורחות החיים בכל רחבי הפלנטה.
אולם החיסונים גם מעוררים התנגדות יותר מכל טיפול רפואי אחר, בין היתר משום שהם ניתנים לבני אדם בריאים, הנדרשים להכניס חומר זר לגופם כדי להימנע מסכנה עתידית ולרוב לא מיידית. החששות מחיסונים מבוססים גם על הדיכוטומיה המקובלת, אך לא תמיד נכונה, שלפיה טבעי זה בריא ותעשייתי לא. בתקופה שבה הרשתות החברתיות מהדהדות למשתמשים בעיקר דעות הדומות לשלהם, ומדענים מובילים משתפים פעולה עם הערעור על השיטה המדעית, אין פלא שגם החששות מהחיסון החדש משגשגים.
חלק מהחשש נקשר לכך ששני החיסונים הראשונים להיכנס לשימוש מבוססים על טכנולוגיה חדשה יחסית, שמשמשת לפיתוח טיפולים בבני אדם רק בעשור האחרון. אולם השאלה העיקרית שמטרידה רבים, גם בין אלה שימהרו להתחסן כשיגיע תורם, היא כיצד השלימו את תהליך אישור החיסונים בתוך פחות משנה מגילוי הנגיף החדש - כשעד היום פיתוח חיסון לפתוגן (מחולל מחלה) נמשך חמש ואף עשר שנים לפחות.
האם החיסון בטוח ומהן תופעות הלוואי? כל התשובות
מתי תהיה תרופה? כל הטיפולים הבולטים
התשובה לחשש זה, כפי שעולה משיחות עם שניים מהחוקרים הישראלים הבודדים שהיו מעורבים בפיתוח חיסון אחד לפחות מתחילתו עד סופו, היא שקיצור תהליכי הפיתוח והבדיקה של החיסונים לא השפיע על בדיקות הבטיחות והיעילות שלהם. החריגה היחידה מהנהלים המקובלים היא מתן אישור חירום לחיסון האוכלוסייה בתום 110 יום לאחר חיסון הנבדקים בשלב השלישי של הניסוי - במקום חצי שנה כמקובל.
אם לא דילגו על שלבי בדיקת הבטיחות, כיצד הצליחו לאשר חיסון יעיל ובטוח בתוך 11 חודשים, כשמומחים רבים הזהירו שפיתוח שכזה יכול להימשך שנים? התשובה היא קודם כל כסף, שהוא תמיד אתגר בפיתוח חיסונים - כך מסבירים פרופ' שי אשכנזי וד"ר תמי בן ידידיה, ששניהם מילאו תפקידי מפתח בפיתוח ובדיקת החיסון האוניברסלי לשפעת על בסיס מחקריה של פרופ' רות ארנון ממכון ויצמן למדע.
הבדל משמעותי שני הוא שניתוח ממצאי שלב 1 ושלב 2 בניסוי החיסונים נעשה לפי הספר - אולם בניגוד למקובל, ההתקדמות לשלב הבא לא הותנתה בהשלמת ניתוח ואישור ממצאי של השלב הקודם, תהליך שיכול לארוך כחצי שנה, אלא נעשתה במקביל לניתוח והאישור. זמן רב נחסך גם בגיוס נבדקים לשלבי הניסוי השונים, שבימים כתיקונם הוא אתגר משמעותי שיכול להימשך חודשים ואף שנים, בייחוד מפני שאסור לשלם לנבדקים על ההשתתפות במחקר. "אתה היית מתנדב?", שואלת רטורית בן ידידיה.
אלה אינן הסיבות היחידות שקיצרו את התהליך. קודם כל, מהירות הפיתוח של החיסונים החדשים נובעת מהידע המדעי העצום שהצטבר בשנים האחרונות. טכנולוגיית הרנ"א־שליח שעליה מתבססים החיסונים של פייזר ומודרנה כוללת בועיות שומן זעירות שבתוכן מולקולות רנ"א - הנותנות הוראת הפעלה לתאים כיצד לייצר חלבונים מסוימים. כל מה שצריך כדי לפתח חיסון לנגיף חדש הוא לזהות ברצף הגנטי שלו חלבונים שיכולים לשמש מטרה טובה למערכת החיסון, לייצר במעבדה מולקולות רנ"א שכוללות את הקוד לייצור חלבונים אלה, להכניס אותן לתוך הבועיות המוכנות מראש, והחיסון מוכן להזרקה. לכן, אין זה פלא שהחיסון של מודרנה היה מוכן לבדיקה יומיים לאחר פרסום הרצף הגנטי של נגיף הקורונה.
השלב הבא לאחר פיתוח כל חיסון חדש, בין אם בטכנולוגיית הרנ"א־שליח או בשיטות הוותיקות יותר, נקרא השלב הפרה־קליני. שלב זה הוא לרוב קצר אך יסודי עד מאוד. "בוחנים בו את בטיחות ויעילות החיסון בחיות מעבדה. לאחר הוכחת ההיתכנות בחיות מעבדה ניתן להתקדם לשלב הערכת החיסון בבני אדם", מסבירה בן ידידיה, המדענית הראשית של חברת ביונדווקס, שפיתחה חיסון אוניברסלי לשפעת. פיתוח זה נגמר במפח נפש בחודש שעבר, לאחר שנתוני השלב השלישי לא מצאו הבדל מובהק בתגובה בין הנבדקים שקיבלו את החיסון לנבדקים שקיבלו פלצבו.
בשלב הפרה־קליני נותנים לחיות מודל כמו עכברים וחולדות מינונים אמיתיים של בני אדם של החיסון. בשל הפערים במסת הגוף, מדובר במינונים אפקטיביים גבוהים פי מאות. "והם גם מקבלים יותר מנות", מוסיפה בן ידידיה. "למשל אם החיסון ניתן לבני אדם בשתי מנות, נותנים לחיות שלוש מנות". לאחר מכן, כלל הרקמות של בעלי החיים נבדקות בבדיקה היסטולוגית מלאה - הכוללת חיפוש מיקרוסקופי אחר תאים שניזוקו כתוצאה מהחיסון.
אם השלב הפרה־קליני מושלם בהצלחה, החיסון עובר לשלב הקליני הראשון. בשלב זה מגייסים כמה עשרות נבדקים צעירים ובריאים לבדיקת הבטיחות והסבילות של הפיתוח. אלה, מסביר אשכנזי, עוברים בדיקות מקיפות, הכוללות גם בדיקות דם לתפקודי כבד וכליות וספירת דם, כדי לוודא שהחיסון לא גורם לתופעות לוואי חמורות. אשכנזי, דיקן הפקולטה לרפואה באוניברסיטת אריאל, מדבר מניסיון. הוא ניהל בעברו את מחלקת ילדים א' במרכז שניידר לרפואת ילדים בבית החולים שניידר, היה חבר הוועדה המדעית של ביונדווקס, ובשנות ה-2000 היה שותף לכל שלבי הפיתוח והאישור לשימוש של חיסון מפני חיידק השיגלה, הגורם למחלת הדיזנטריה.
אשכנזי מסביר כי לרוב לאחר השלמת השלב הראשון, צריך להמתין לניתוח ואישור הנתונים, ורק אם התוצאות נראות מבטיחות ניתן לפנות לגייס כסף לשלב השני - תהליך שגם הוא יכול לארוך שנה, שנתיים ואף יותר. כך, הוא מתאר כדוגמה, הוא ושותפיו קיבלו מענק לחמש שנים לפיתוח חיסון בטכנולוגיה חדשה לשיגלה, שניתן בתרסיס. המענק הספיק כדי להשלים את פיתוח השיטה ואת השלב הראשון של הבדיקות. אולם כדי להמשיך לשלב השני, הם נדרשו להשיג מימון חדש למחקר.
בשלב השני, החיסון ניתן לקבוצה גדולה מעט יותר של נבדקים - מאות ספורות בדרך כלל - ובו לצד בדיקות הבטיחות גם נבדק אם החיסון יוצר תגובה חיסונית מספקת בגוף. אם שלב זה מושלם בהצלחה וניתוח הנתונים, שנמשך גם הוא כמה חודשים, מראה שיש הצדקה להמשך המחקר - ניתן לגייס כסף לשלב השלישי של הניסוי. בשלב זה משתתפים אלפי נבדקים, "ועלותו יכולה להגיע ל-100 מיליון דולר", מספרת בן ידידיה.
לצד הכסף, אחד האתגרים שמאריכים את השלב השלישי הוא הצורך לגייס אלפי מתנדבים שיסכימו להתחסן, "וגם הגיוס יכול להימשך אפילו שנתיים", אומרת בן ידידיה. לבסוף, כדי שהניסוי יסתיים, יש להמתין לכך שמספר מסוים של נבדקים שקיבלו את הפלצבו יידבקו במחלה. כך, ההשוואה בין מספר הנדבקים בקרב מקבלי החיסון ומקבלי הפלצבו היא שמלמדת על מידת היעילות של הפיתוח החדש.
המגפה קיצרה את ההליכים הללו. החברות לא נדרשו להמתין לגיוס הכספים, וגם ה־FDA האמריקאי אפשר לחברות לעבור בין השלבים בלי להמתין לאישור תוצאות השלב הקודם. בן ידידיה מדגישה כי ויתור זה אין משמעותו שינוי כלשהו בניתוח ובאישור עצמו - שהושלם במקביל לשלב הבא של הניסוי.
בעת מגפה עולמית, גם גיוס המתנדבים לשלב השלישי נמשך זמן אפסי. למעשה, אומר אשכנזי, מספר המשתתפים בשלב השלישי של בדיקת החיסונים לקורונה גבוה בהרבה מהמקובל בתחום. כך, חיסון השיגלה בפיתוחו הוא השתתף נבדק על כ–1,300 מתנדבים בשלב השלישי, וחיסון השפעת האוניברסלי על כ–12 אלף. זאת, בהשוואה ל-44 אלף משתתפי השלב השלישי בחיסון של פייזר וביונטק, ויותר מ-30 אלף המשתתפים בבדיקת החיסון של מודרנה. אשכנזי מוסיף שהוא השתתף גם בוועדות של משרד הבריאות שאישרו תרופות שנבחנו על אלפי נבדקים בלבד.
גם ההגעה ליעד של מספר נדבקים בקבוצת הפלצבו היתה מהירה במיוחד, בעיקר לאחר שהטיפול הכושל של ממשל טראמפ בנגיף הביא להתפרצות נרחבת של הקורונה בארה"ב כולה. למעשה, מדגישה בן ידידיה, מלבד הגעה למספר יעד של נדבקים, באישור החיסון לקורונה נוספה דרישה שלא היתה בעבר, והיא להגיע לחמישה חולים קשה מקבוצת הפלצבו.
ואכן, תשעה מבין מקבלי הפלצבו בשלב השלישי של בדיקת החיסון של פייזר חלו קשה בקורונה, בהשוואה למחוסן אחד בלבד. החיסון של מודרנה הראה יעילות רבה עוד יותר בהקשר זה - שם 30 אנשים מקבוצת הפלצבו חלו באופן קשה, ואף לא אחד מקבוצת המחוסנים.
לעתים קרובות, גם השלב השלישי של בדיקת החיסונים מחולק לתתי קבוצות של נבדקים, שבהתחלה בודקים את החיסונים על מספר גדול של צעירים, לפני שעוברים לקבוצות אוכלוסייה פגיעות יותר. הפעם, כל קבוצות האוכלוסייה נבדקו במקביל. בבדיקת החיסון של פייזר וביונטק, מוסיף אשכנזי, מחצית מהנבדקים בשלב השלישי היו גם בעלי מחלות רקע שמגבירות את הסיכון לתחלואה קשה בקורונה.
הבדל משמעותי נוסף בין פיתוח חיסון הקורונה לחיסונים קודמים, שעלותו עשויה להגיע למאות מיליוני דולרים, היא שלפני השלמת השלב השלישי בהצלחה חברת תרופות לא תהמר ותתחיל לייצר את החיסונים באופן המוני. הפעם, בגיבוי מימון ציבורי, חברות רבות החלו בייצור החיסונים עוד לפני שהתקבלו התוצאות הראשונות של השלב השלישי, וכך, לאחר קבלת אישור החירום, ניתן להתחיל לחסן אוכלוסיות בסיכון באופן מיידי.
אישור החירום של ה־FDA, מסביר אשכנזי, מאפשר להתחיל את חיסון האוכלוסייה על בסיס תוצאות בטיחות ויעילות שהתקבלו בתוך 110 יום מחיסון נבדקי השלב השלישי, בניגוד להמתנה של חצי שנה שנדרשת בדרך כלל. אולם לדבריו, עובדה זו לא צריכה לעורר חשש. הידע המדעי שנצבר עד היום מצביע על כך שהרוב המכריע של תופעות הלוואי האפשריות של חיסונים מופיעות בשלושת החודשים הראשונים שלאחר החיסון.
לאחר אישור כל חיסון, מוסיפה בן ידידיה, מתנהל השלב הרביעי של בדיקת החיסונים - מעקב למשך חמש שנים אחר המחוסנים בכלל האוכלוסייה בחיפוש אחר תופעות לוואי ארוכות טווח נדירות. "אם יש תופעת לוואי של אחד למיליון, צריך לחסן כמיליון בני אדם כדי לגלות אותה", מסבירה החוקרת.